Hijo de William Jefferson Blythe, Jr. (1918-1946), un viajante de comercio que murió en un accidente de tráfico tres meses antes de su nacimiento. Su madre, Virginia Dell Cassidy (1923-1994), viajó a Nueva Orleans para estudiar enfermería poco después de que él naciera. Dejó a su hijo en Hope con sus padres, Eldridge y Edith Cassidy, que era dueño de una pequeña tienda de comestibles. En 1950, su progenitora se casó con Roger Clinton, Sr., dueño de un concesionario de automóviles en Hot Springs, donde la familia se trasladó. Cuando tenía 15 años, cambió su apellido por el de su padrastro.

Cursó estudios de leyes en las universidades de Georgetown, Oxford (como becario) y Yale, donde en 1973 se licenció en Derecho.

En 1977 se casó con la abogada Hillary Rodham (Hillary Clinton, tras tomar el apellido de su esposo). A la edad de 32 años, se convirtió en el gobernador más joven de un estado norteamericano, aunque en 1980 perdió la reelección. Dos años después, continuando sin interrupción con la reforma educativa como prioridad principal, se convirtió de nuevo en gobernador de Arkansas. En 1986 y 1987, actuó como presidente de la Asociación Nacional de Gobernadores.

En 1991 presentó su candidatura a la nominación demócrata a la presidencia. Consiguió la nominación en julio y junto a el senador por Tennessee Al Gore, derrotaron al presidente George Bush, presentando una estrategia económica nacional que proponía el aumento de las inversiones estatales, la reducción de la deuda nacional y la reforma fiscal.

La principal iniciativa de política interior de Clinton, anunciada en febrero de 1993, fue un programa a cinco años para aumentar los fondos destinados a la educación, la formación laboral y las obras públicas; proponía la reducción de gastos federales, especialmente los de defensa, y propugnaba un aumento de los ingresos, en parte a través de un impuesto sobre consumo de energía de amplia base.

Fue nombrado candidato a la reelección presidencial por parte del Partido Demócrata para las elecciones de noviembre de 1996, en las cuales logró derrotar al republicano Robert Dole, al que superó ampliamente en las urnas; iniciando así un segundo mandato en el que volvió a contar en la vicepresidencia con Al Gore.

Dejó su mandato en 2000 dejando la Casa Blanca con un superávit de 559.000 millones de dólares y con una aprobación de su gestión del 66%, la más alta para un presidente de Estados Unidos desde la II Guerra Mundial. George W. Bush pasó a ser el nuevo presidente de los Estados Unidos.